文／元鼎诊所院长曾嵚元

同样的症状，同样的检体，为什么有些病人怀疑感染，却连续两次检验为阴性，到了第三次检验才出现阳性？相反地，有些病人症状缓解且检验阴性而被认定康复，出院后检验却又变回阳性。病毒检验怎么会一下子阴性，一下子又阳性？到底是病毒突变，还是检验出问题？

这个在2020年新冠肺炎大流行期间困扰医界的问题，其实正是通往精准医学路上最容易被忽略的一道关卡。被国内媒体誉为「医界福尔摩斯」，元鼎诊所院长曾嵚元在《精准医学：早期预防癌症，破解基因迷思对症下药》一书中指出，精准医学强调要根据病人的生活型态、环境因素和基因差异，把疾病的诊断作更科学的区分。其中最重要的是基因上的差异，这包括基因结构上的差异，可比喻成电脑的硬体，以及表现上的差异，可比喻成电脑的软体。

因此精准医学纳入大量的基因资讯和运算，以致于貌似相同诊断的疾病可依基因上的差异，而作更细腻的区分。也正因如此，曾嵚元强调，要落实精准医学就必须依赖两件事：高科技的检验技术，以及临床的判读技巧。

几毫升血液，取代开刀切片

精准医学之检验技术，首先是大量而快速之基因定序。这项科技让我们可以在短时间之内完成一个人2万多个基因的扫描。其次是侦测血液中微量的核酸、细胞或元素，这项科技可让我们在短时间内鉴定疾病的本质，也可让我们监控疾病的进展，甚至侦测到发病前的亚健康状态。

曾嵚元以癌症为例。切片检查之癌症样本是取自于身体的器官组织，它可以是在手术房中开刀切下来的，也可以在病房中用粗针穿刺取得的。这些样本一直以来都用显微镜检查，但是最近几年这些样本也可以用于DNA或RNA的检验。这些样本不论大小，都是从身体器官组织切下来的，所以是固体的。

随著科技的突飞猛进，以前必须依赖病理样本才能获得的诊断或临床治疗的决策，现在几乎都可以从几毫升的血液中获得。现在的科技不仅可以从几百万个正常的血球细胞当中捕捉少数的癌细胞，也可以进行DNA或是RNA的分析。由于这些都是血液样本，所以这种高科技又称为液体切片，以有别于传统的固体切片。

液体切片主要是用在晚期转移的癌症病人，常常是因为无法接受手术切取样本之故，或者是为了侦测抗药性的突变。目前美国大约只有5%的病人使用到液体切片。美国市场评估，在未来的三年内液体切片整体业务会有五倍的成长。然而，不同的次专科会有不同的成长速度。目前看来，肺癌医师接受液体切片的速度比较快，原因如下：肺癌的诊断和治疗指引已经包括了分子检测、治疗指引已经建议使用液体切片来侦测抗药性突变、传统的病理检查有较高的风险。目前在美国从事液体切片的生技公司超过60家，投资金额超过50亿美元。

一管血验八种癌症，伪阳性不到1%

癌症液体切片的一个商业例子，是2018年美国约翰霍普金斯大学开发的液体切片技术。它结合了16种常见的基因突变和8种蛋白质标记，来诊断受检者是否有癌症。这些研究者从1,005位还没有发生转移也未曾接受化疗的癌症病人中，收集八种癌症的样本：卵巢癌、肝癌、胃癌、胰脏癌、食道癌、大肠直肠癌、肺癌以及乳癌。

研究结果发现，CancerSEEK能够侦测出33%到98%，中位数为70%的癌症，其中侦测率最高的是卵巢癌和肝癌，侦测率最低的是乳癌。如果缩小范围只针对卵巢癌、肝癌、胃癌、胰脏癌、食道癌这五种癌症，灵敏度提高到69%到98%。812位健康人中只有7位检验结果为伪阳性，亦即CancerSEEK的伪阳性不到1%。它对于第二和第三期的癌症病人有最好的检出率，即便是第一期的癌症也有43%的病人可被侦测出来。一项万人的临床研究已经于2020年完成，这项研究是以临床上能被诊断出癌症者当作金标准，结果发现阳性预测值为5.9%，阴性预测值为99.3%。亦即，如果检验为阴性，那么没有罹患癌症的机率超过99%。

为什么确诊的时候，往往已经病了很久

技术之外，更难的是判读。曾嵚元指出，精准医学之判读技巧涉及科技知识与临床经验。我们如果以二分法将病程的光谱，武断地切分为「健康」或「罹病」两种，那么位于切点「罹病侧」的人，我们需给予适当的「医疗处置」，而位于切点「健康侧」的人，则应避免「过度治疗」。

然而，很多疾病，尤其是慢性病的发生过程是渐进式的，甚至受到遗传的影响而起源于早年。对于这类的疾病，我们如果以二分法将病程的光谱武断地切分为「健康」或「罹病」两种，那么位于切点「健康侧」的病人就会被延误处置了。

更关键的是，由于医疗行为一向都因谨慎而趋于保守，因此「二分法」的切点往往会偏向「罹病侧」，以致诊断上的伪阴性会增加。这就是为什么现在大部分的病人，当确诊时症状已经相当明显了，亦即发病也有相当一段时间了。

对于「诊断上伪阴性」的病人，曾嵚元认为，医师虽然不能给予「医疗建议」，但还是应该提供「预防意见」。因为医师的不作为，只会把病人推向江湖术士而已。

忽阴忽阳的三大元凶

回到开头的疑问。各种呼吸道病毒感染所出现的症状大同小异，因此一定要做检验才会知道是哪一种病毒感染，对于新冠病毒也是如此。当冠状病毒被发现是引起武汉肺炎的病因时，很多「专家」就根据单链RNA的特性，预测武汉肺炎冠状病毒有高的突变率，会造成临床问题，包括毒性增强及检验困难。然而，根据已有的数据分析来看，冠状病毒的突变率比流感病毒的突变率还低。显然病毒突变不是武汉肺炎检验忽阴忽阳的原因。

看来检验本身才是病毒检验忽阴忽阳的原因。曾嵚元归纳出三大原因。

第一，检验的定位。检验在研发时如果强调「低的伪阳性」，那么实际使用时碰到伪阴性的机会就会增加；反之，如果强调「伪阴性要低」，那么伪阳性的机会就会增加。所以当前后检验方法或试剂不同时，就会出现真真假假的忽阳忽阴现象。

第二，检验的本质。由于新冠病毒不是正常菌落，只要测得出来就会被判定为阳性，所以分辨阳性或阴性的分界点很可能就是检验方法之侦测极限。如果是这样的话，那么不管检验方法有多优秀，基本上就有5%的错误率。曾经传闻德国为了增加检验量，把十个检体混在一起当作一个样本来验，如果得到阴性结果，就把这十个案例都视为阴性；如果得到阳性结果，再分别单独重验这十例，看看哪一个是阳性。曾嵚元直言，这是错误的检验方式，因为一个低阳性样本会被另外九个阴性的样本大量的稀释病毒量，以致感染案例躲过筛检。

第三，检验的品质。这又分为两个层面。其一是试剂的安定性：检验试剂有其储存条件和保存期限，然而检验试剂和样本的安定性测试是非常耗时的试验，在目前这种急就章的情况下，美国FDA和台湾的食药署都不要求厂商提供安定性数据。所以，如果前后两次检验分别使用品质不同的试剂或样本，那么检验出现一阳一阴的结果，也就不令人意外。其二是检验的再现性：同一批号试剂、同一检验人员、同一检体，在不同时间或地点检验是否可得到相同的结果？如果除了试剂批号不同而其他条件都相同，那么是否可得到相同的结果？如果只是检验人员不同，那么结果还会相同吗？对于上述的问题如果答案是「得到不同的结果」，那么检验的再现性就不佳了。在这种情况下，同一人前后次检验的结果忽阳忽阴就是必然之事。

没有判读能力，就不必谈精准医学

以上用新冠肺炎的检验当作例子来说明检验的问题，其实任何一种检验都会碰到类似的情况，尤其目前最夯的次世代DNA定序。曾嵚元提醒，精准医学所需的检验技术比冠状病毒的检验还要复杂，所需的判读咨询也比冠状病毒的诊疗还要困难。如果实验室的检验水准还在「忽阴忽阳」中鬼打墙，判读能力还在模棱两可中打高空，那就不必谈精准医学。

正因为如此，卫福部医事司提出了「特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法」，简称特管办法，来规范提供精准医学检验的生技公司，以免检验出问题造成医疗伤害。特管办法对生技检验规范中最重要的一个精神就是，实验室只提供数据给医疗单位，再由医疗单位的专科医师出具医疗报告。如此，病人得到的医疗报告才是由了解检验限制与临床意义的医师所判读的，而不是由医疗外行的实验室人员所出具的。此外，经济部管辖的生技公司也不会触犯医疗法。

曾嵚元指出，精准医学之医疗报告应该包括：在检验数据有效性的范围内分析结果、对基因解码判读其临床意义、对异常值提供可行的医疗建议。这些临床上的判读可让我们揭露疾病的本质，也可让我们指出因应的方法，例如医疗处置的建议和预防疾病的意见。由于精准医学除了依据基因差异外，还需根据生活型态和环境因素来运作，因此不能只解读基因资讯而已。

本文节录：【精准医学：早期预防癌症，破解基因迷思对症下药】一书